C. Mannich와 H. Davidson은 탈수제(K2CO3 또는 CaO)의 존재하에 2차 아민이 알데하이드 또는 케톤과 쉽게 축합되어 엔아민(비 충전된 엔올레이트 등가물)을 얻을 수 있다고 보고했다.
그 당시 엔아민과 친전자체의 반응은 조사되지 않았지만, 엔아민은 묽은 수성 산에 노출시 쉽게 가수 분해되는 비교적 불안정한 화합물이었다.
20년이 지난 1954 년 G. Stork와 동료 연구자들은 엔아민과 알킬 또는 아실 할라이드의 반응과 산성 가수 분해가 카보닐 화합물의 α-알킬화 또는 α-아실화를 위한 새로운 방법을 구성한다는 것을 발견했다. 상응하는 엔아민의 알킬화 또는 아실화를 통한 α-알킬 또는 α-아실 카보닐 화합물의 합성은 스토크 엔아민 합성으로 알려져있다.
이 방법의 일반적인 특징은 다음과 같다.
1) 촉매 (또는 탈수제)의 존재하에 1당량의 2차 아민과 알데하이드 또는 케톤을 반응시켜 엔아민을 제조한다.
2) 비대칭 케톤으로 엔아민 위치 이성질체의 형성이 예상되지만 일반적으로 덜 치환 된 위치 이성질체가 선호된다.
3) 알데하이드 엔아민의 제조는 분해 증류에 의해 목적하는 엔아민으로 전환 될 수 있는 아미날의 형성을 수시로 수반한다.
4) 활성화 된 알킬 및 아실 할라이드가 최적의 반응 파트너 (예 : 알릴-, 벤질-, 프로파질-, 또는 활성화된 아릴 할라이드).
5) 3차 알킬 할라이드는 엔아민을 알킬화시키지 않고 오히려 제거를 거친다.
6) 마이클 수용체 및 에폭사이드와 같은 다른 친전자체도 사용할 수 있다.
7) 케톤 및 아민 성분이 부피가 클수록 모노 알킬화 생성물의 수율이 좋지만 반응 속도가 떨어지는 경향이 있다.
스토크 엔아민 합성의 장점은 다음과 같다.
1) 엔아민의 알킬화는 중성 조건 하에서 일어난다. 기질이 염기성이거나 산성인 경우 중요하다.
2) 폴리 알킬화 된 생성물은 거의 관찰되지 않는다.
3) 알킬화는 케톤의 덜 치환 된 쪽에서 일어난다.
4) 카이랄 엔아민(chiral enamines)을 이용하는 비대칭 버전도 이용 가능하다.
In 1936, C. Mannich and H. Davidson reported that in the presence of a dehydrating agent (K2CO3 or CaO), secondary amines underwent facile condensation with aldehydes or ketones to afford enamines (non-charged enolate equivalents). At that time the reaction of enamines with electrophiles was not investigated, but it was established that enamines were relatively labile compounds that underwent facile hydrolysis upon exposure to dilute aqueous acid. Two decades later, in 1954, G. Stork and co-workers discovered that the reaction of enamines with
alkyl- or acyl halides followed by acidic hydrolysis constituted a novel way for the α-alkylation or α-acylation of carbonyl compounds.3,4 The synthesis of α-alkyl- or acyl carbonyl compounds via the alkylation or acylation of the corresponding enamines is known as the Stork enamine synthesis. The general features of this method are: 1) the enamines are prepared by reacting the aldehyde or ketone with one equivalent of secondary amine (e.g., piperidine, morpholine or pyrrolidine) in the presence of a catalyst (or dehydrating agent); 2) with unsymmetrical ketones the formation of enamine regioisomers is expected but usually the less substituted regioisomer is favored; 3) the preparation of aldehyde enamines is often accompanied by the formation of aminals, which can be converted to the desired enamines by destructive distillation;9 4) activated alkyl and acyl halides are the best reaction partners (e.g., allyl-, benzyl-, propargylic-, or activated aryl halides); 5) tertiary alkyl halides do not alkylate the enamines but rather
undergo elimination; 6) other electrophiles such as Michael acceptors and epoxides can also be used; and 7) the bulkier the ketone and the amine components, the better the yields of the monoalkylated product, but the reaction rates tend to drop. Advantages of the Stork enamine synthesis are: 1) the alkylation of the enamine takes place under neutral conditions, which is important when the substrate is base or acid sensitive; 2) polyalkylated products are seldom observed; 3) the alkylation takes place on the less substituted side of the ketone; and 4) an asymmetric version utilizing chiral enamines is also available.