KR20110031501A - 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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KR20110031501A
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토마스 지에르케
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Abstract

하기 화학식 III의 엔올 에테르를 -41 내지 -80℃에서 하기 화학식 II의 알킬 히드라진으로 계량 투입하여 하기 화학식　I의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르를 제조하는 방법.
<화학식 I>
Figure pct00011

<화학식 II>
Figure pct00012

<화학식 III>
Figure pct00013

상기 식 중,
X, Y, Z는 각각 수소 또는 할로겐이고, R1은 C1-C6-알킬이고, R2는 C1-C6-알킬이다.

Description

1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 1,3-DISUBSTITUTED PYRAZOLECARBOXYLIC ESTERS}
본 발명은 -41 내지 -80℃에서 하기 화학식 III의 엔올 에테르를 하기 하기 화학식 II의 알킬 히드라진으로 계량 투입하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식 중,
X, Y, Z는 각각 수소 또는 할로겐이고,
R1은 C1-C6-알킬이고,
R2는 C1-C6-알킬이다.
전형적으로, +25 내지 -15℃의 온도 범위 내에서 피라졸 에스테르를 합성한다 (예를 들어, WO 제2005/003077호, US 제5,498,624호, US 제5,093,347호, JP-A　제2000/212166호, WO 제2006/090778호, JP 제01113371호 참고).
또한, WO 제2005/123690호 (제조 실시예 참고)에는 -40℃에서의 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성이 기술되어 있다.
1,3-이치환된 피라졸-4-카르복실산 에스테르의 제조를 위한 지금까지 공지된 합성에서는, 이성질체인 하기 1,5-이치환된 피라졸-4-카르복실산 유도체 VI이 10%를 초과하게 또한 항상 수득된다.
<화학식 VI>
Figure pct00004
귀중한 생성물인 I의 정제 (즉, 이성질체 VI의 제거)는 매우 복잡하기 때문에 수율이 낮은 것으로 밝혀졌다.
따라서, 실질적으로 이성질체가 없는 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르 I의 제조를 위한 산업적 규모의 유용한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이에 따라, 본 발명자들은 -41 내지 -80℃에서 엔올 에테르 III을 알킬 히드라진 II로 계량 투입하여 6.5:1 초과의 이성질체 순도를 갖는 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르 I을 높은 수율로 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.
알킬 히드라진 II는 구입가능하다. 알킬 히드라진 II는 순수한 형태로 또는 수용액 (예를 들어, 35%)으로서 사용할 수 있다. 그러나, 더 많은 양의 물은 피해야 하며, 이는 그렇지 않을 경우 이성질체 비율이 다시 악화되기 때문이다.
엔올 에테르 III은 일반적으로 WO 제2005/003077호에 따라 수득할 수 있다.
용어 "할로겐"은 각 경우 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
"저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸, 특히 메틸을 가리킨다.
본원에서 사용된 "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 이들의 이성질체를 나타낸다. C1-C4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조가 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, -41 내지 -80℃, 특히 -50 내지 -60℃에서 반응을 실시한다.
유리하게는, 알킬 히드라진 II를 용매 또는 희석제 중에서 반응 온도로 냉각시킨 후, 엔올 에테르 III을 계량 투입한다. 역순의 계량 투입은 일반적으로 유의하게 더 나쁜 이성질체 비율을 제공한다.
엔올 에테르 III은 바람직하게는 비희석된 형태로 사용되거나 또는 II가 또한 먼저 충전된 유기 용매 중에 용해된 형태로 사용된다. III의 계량 투입 첨가는 일반적으로 0.58 내지 20시간, 특히 2 내지 10시간에 걸쳐 실시한다.
알킬 히드라진 II는 순수한 형태로 또는 수용액 (예를 들어, 35%)으로서 사용할 수 있다. 그러나, 더 많은 양의 물은 피해야 하며, 이는 그렇지 않을 경우 이성질체 비율이 다시 악화되기 때문이다.
사용할 수 있는 용매는 저급 알코올, 특히 에탄올이다. 안정성의 이유로, 사용하는 알코올과 엔올 에테르 III의 용액을 계량 투입 첨가 직전에 새로 제조하는 것이 바람직하다.
계량 투입 시간이 2시간을 초과하는 경우, III의 비희석된 계량 투입 첨가가 유리하다.
전형적으로, 엔올 에테르 I 및 알킬 히드라진 II를 대략 동일 몰당량으로 사용하지만, 또한 약 최대 30 몰%까지 약간 과량으로 한 성분을 사용할 수 있다.
유리하게는, 알킬 히드라진은 과량으로 사용하고, 1.05 내지 1.3 몰당량이 바람직하다.
대기압에서 또는 반응 혼합물의 자생 압력 하에서 작업하는 것이 보통이다.
형성된 피라졸-4-카르복실산 에스테르 I은 통상의 방식 (예를 들어 증류, 결정화 등)으로 정제하거나 또는 (적절한 경우 용매 중에 용해된) 조질의 생성물로 추가로 변환할 수 있다.
본 방법의 바람직한 실시양태에서, 중간 정제하지 않은 조질의 피라졸 에스테르 용액은, 예를 들어 WO 제2005/123690호 또는 US 제5,498,624호에 따라 피라졸 카르복실산 IV로 가수분해된다. 침전 및 여과에 의해 정제 및 단리된 1,3-이치환된 피라졸-4-카르복실산 IV는 산 단계에만 존재한다.
1,3-이치환된 피라졸-4-카르복실산 에스테르 I 및 1,3-이치환된 피라졸-4-카르복실산 IV는 작물 보호에 있어서 가치 있는 활성 성분이다. 이들은, 예를 들어 하기 화학식 V의 피라졸릴카르복스아미드를 제조하는데 사용된다.
<화학식 V>
Figure pct00005
상기 식 중, 치환기는 각각 다음과 같이 정의된다:
M은 할로겐 치환기를 가질 수 있는 티에닐 또는 페닐이고;
Q는 직접 결합, 시클로프로필렌 또는 융합된 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.1]헵텐 고리이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 단일 치환 내지 삼중 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 각각 독립적으로 할로겐 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택됨) 또는 시클로프로필이다.
바람직한 아릴카르복스아미드 V는 펜티오피라드 (penthiopyrad), 빅사펜 (bixafen), N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일-카르복스아미드, N-(2-비시클로프로필-2-일페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일-카르복스아미드 (속칭: 세닥산 (sedaxane)) 및 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라히드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-일-카르복스아미드 (속칭: 이소피라잠 (isopyrazam))이다.
제조 실시예 :
실시예 1 (본 발명)
-60℃에서의 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조 및 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로의 후속 가수분해.
43.8 g (0.33 mol)의 메틸히드라진 용액 (물 중 34.7 중량%의 메틸히드라진) 및 270 g의 에탄올 (무수, 비변성)을 먼저 충전하고, -60℃로 냉각시켰다. -60℃에서 2시간 이내에, 새로 제조한 71 g의 에탄올 중 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (93.7%)의 용액 71.1 g (0.3　mol)을 적가하였다. 이것을 추가로 1시간 동안 -60℃에서 교반한 후 3시간 이내에 25 내지 30℃로 데워서 현탁액을 형성하였다. 용액은 11.18 중량%의 목적한 에틸 3-디플루오로메틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 단지 1.14 중량%의 목적하지 않은 이성질체인 에틸 5-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 포함하였다 (HPLC 분석, 외부 표준물질로 정량분석). 이성질체 비율은 9.8:1이었다.
252.5 g (0.45 mol)의 10% 수산화칼륨 수용액을 계량 투입하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 남은 잔류물을 480 g의 탈염수에 용해시켰다. 100 g (0.877 mol)의 진한 염산 (32%)을 55℃에서 20분 이내에 염 용액에 적가하였고, 그동안 목적한 카르복실산이 결정화되었다. 현탁액을 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 100 g의 차가운 탈염수 (3℃)로 2회 세척하였다. 건조 (60℃, 20 mbar) 후, 45.1 g의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 98.6 중량%의 순도로 수득하였다. 사용한 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트의 몰량을 기준으로 수율은 84.2%이었다.
실시예 2 (비교 실시예 )
-40℃에서의 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조 및 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로의 후속 가수분해.
43.8 g (0.33 mol)의 메틸히드라진 용액 (물 중 34.7 중량%의 메틸히드라진) 및 270 g의 에탄올 (무수, 비변성)을 먼저 충전하고 -40℃로 냉각시켰다. -40℃에서 2시간 이내에, 새로 제조한 71 g의 에탄올 중 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (93.7%)의 용액 71.1 g (0.3 mol)을 적가하였다. 이것을 추가로 1시간 동안 -40℃에서 교반한 후 1시간 이내에 25 내지 30℃로 데워서 현탁액을 형성하였다. 용액은 10.45 중량%의 목적한 에틸 3-디플루오로메틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 1.6 중량%의 목적하지 않은 이성질체인 에틸 5-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 포함하였다 (HPLC 분석, 외부 표준물질로 정량분석). 이성질체 비율은 6.5:1이었다.
252.5 g (0.45 mol)의 10% 수산화칼륨 수용액을 계량 투입하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 남은 잔류물을 480 g의 탈염수에 용해시켰다. 100 g (0.877 mol)의 진한 염산 (32%)을 55℃에서 20분 이내에 염 용액에 적가하였고, 그동안 목적한 카르복실산이 결정화되었다. 현탁액을 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 100 g의 차가운 탈염수 (3℃)로 2회 세척하였다. 건조 (60℃, 20 mbar) 후, 42.5 g의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 98.7 중량%의 순도로 수득하였다. 사용한 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트의 몰량을 기준으로 수율은 79.4%이었다.
실시예 3 (비교 실시예 )
-20℃에서의 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조 및 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로의 후속 가수분해.
43.8 g (0.33 mol)의 메틸히드라진 용액 (물 중 34.7 중량%의 메틸히드라진) 및 270 g의 에탄올 (무수, 비변성)을 먼저 충전하고 -20℃로 냉각시켰다. -20℃에서 2시간 이내에, 새로 제조한 71 g의 에탄올 중 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (93.7%)의 용액 71.1 g (0.3　mol)을 적가하였다. 이것을 추가로 1시간 동안 -20℃에서 교반한 후 1시간 이내에 25 내지 30℃로 데워서 현탁액을 형성하였다. 용액은 10.05 중량%의 목적한 에틸 3-디플루오로메틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 2.27 중량%의 목적하지 않은 이성질체인 에틸 5-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 포함하였다 (HPLC 분석, 외부 표준물질로 정량분석). 이성질체 비율은 4.4:1이었다.
252.5 g (0.45 mol)의 10% 수산화칼륨 수용액을 계량 투입하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 완전히 증류 제거하고, 남은 잔류물을 480 g의 탈염수에 용해시켰다. 100 g (0.877 mol)의 진한 염산 (32%)을 55℃에서 20분 이내에 염 용액에 적가하였고, 그동안 목적한 카르복실산이 석출되었다. 현탁액을 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 100 g의 차가운 탈염수 (3℃)로 2회 세척하였다. 건조 (60℃, 20 mbar) 후, 42.3 g의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 95.0 중량% (4.06 중량%의 부정확한 이성질체)의 순도로 수득하였다. 사용한 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트의 몰량을 기준으로 수율은 76.1%이었다.
실시예 4 (본 발명)
-50 내지 -60℃에서의 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조 및 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로의 후속 가수분해.
400 L의 교반 용기를 22.6 kg (172 mol)의 메틸히드라진 용액 (물 중 35 중량%의 메틸히드라진) 및 132 kg의 에탄올로 먼저 충전하고, -55℃로 냉각시켰다. -50 내지 -60℃의 내부 온도에서 2.33시간 이내에, 40.4　kg (172.5 mol)의 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (94.8%)를 저장 용기로부터 계량 투입하였다. 저장 용기를 9.1　kg의 에탄올로 헹구었다. 현탁액을 추가로 1시간 동안 -55℃에서 교반한 후, 용기 내용물을 4시간 이내에 25℃로 가열하였다. 102.3 kg (255.75 mol)의 10% 수산화나트륨 용액을 45분 이내에 계량 투입하고, 공급 라인 (feed line)을 10 L의 탈염수로 헹구고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 50　mbar까지 압력을 단계적으로 감소시켰다. 내부 온도를 42℃로 천천히 가열하면서, 총 180 L의 에탄올/물을 증류하여 제거하였다. 300 L의 물을 공급하고, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 47.8 kg (419 mol)의 염산 (32%)을 1시간 이내에 계량 투입하였다. 공급 라인을 10 L의 물로 헹군 후, 생성된 현탁액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 압력 필터를 통해 부분적으로 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 (교반하면서) 30 L의 탈염수로 세척하였다. 2.5 bar의 질소를 주입하여 고체에는 실질적으로 액체가 없도록 하고, 배출 후, 건조 캐비넷 (35 내지 40℃, 25　mbar)에서 건조시켰다. 건조 후, 25.1 kg의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 99.6%의 순도 (GC 면적%)로 수득하였다. 사용한 메틸히드라진의 몰량을 기준으로 수율은 82.6%이었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 III의 엔올 에테르를 -41 내지 -80℃에서 하기 화학식 II의 알킬 히드라진으로 계량 투입하는 것을 포함하는, 하기 화학식　I의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00006

    <화학식 II>
    Figure pct00007

    <화학식 III>
    Figure pct00008

    상기 식 중,
    X, Y, Z는 각각 수소 또는 할로겐이고,
    R1은 C1-C6-알킬이고,
    R2는 C1-C6-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 불소 또는 염소이고, Z는 수소인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, II와 III의 반응을 저급 알코올에서 실시하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 엔올 에테르 III의 양을 기준으로 1.05 내지 1.3 몰당량의 알킬 히드라진 II가 사용되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, II와 III의 반응을 -50 내지 -60℃에서 실시하는 것인 방법.
  6. a) 제1항에 따른 화학식 I의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 및
    b) 화합물 I의 화합물 IV로의 변환
    을 포함하는,
    하기 화학식　IV의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00009

    상기 식 중, X, Y 및 Z는 각각 제1항에서 정의된 것과 같다.
  7. 제6항에 따른 화학식 IV의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산을 제조하기 위한, 제1항에 따라 수득되는 화학식 I의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 용도.
  8. 하기 화학식 V의 피라졸릴카르복스아미드를 제조하기 위한, 제1항에 따라 수득되는 화학식 I의 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 용도.
    <화학식 V>
    Figure pct00010

    상기 식 중, 치환기는 각각 다음과 같이 정의된다:
    M은 할로겐 치환기를 가질 수 있는 티에닐 또는 페닐이고;
    Q는 직접 결합, 시클로프로필렌 또는 융합된 비시클로[2.2.1]헵탄 또는 비시클로[2.2.1]헵텐 고리이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 시클로프로필 또는 단일 치환 내지 삼중 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 각각 독립적으로 할로겐 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택됨)이다.
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