KR20220113365A - 글루포시네이트 암모늄의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
글루포시네이트 암모늄 또는 이의 염, 이의 거울상 이성질체, 또는 모든 비율의 이의 거울상 이성질체의 혼합물의 제조 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 염, 거울상 이성질체, 또는 거울상 이성질체의 혼합물을 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 이의 혼합물과 모든 비율로 반응시키는 단계를 포함한다.
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 II>
<화학식 III>
Description
본 발명은 글루포시네이트(glufosinate)의 제조방법에 관한 것이다.
글루포시네이트(Glufosinate)는 중요한 제초제이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 글루포시네이트 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 모든 비율로 제조하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
a) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 혼합물과 모든 비율로 반응시키는 단계;
<화학식 II>
상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
b) 분리 여부에 관계없이 중간체를 물 및 산 또는 염기의 존재 하에 반응시켜 글루포시네이트(glufosinate) (I) 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물을 모든 비율로 수득하는 단계;
상기 식에서, PG가 아미노 보호기(amino protecting group)인 경우, 아미노 보호기를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있고;
상기 식에서,
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐(halogen)이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(alkyl), 페닐(phenyl) 또는 치환된 페닐이고, 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, 또는 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)는 *로 표시된다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 거울상이성질체적으로 순수한 글루포시네이트 또는 그의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다:
<화학식 I>
a1) 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (III)의 화합물, 또는 하나 이상의 화학식 (III)의 화합물 또는 혼합물과 반응시키는 단계;
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 혼합물은 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
b1) 분리 여부에 관계없이 중간체를 물 및 산 또는 염기의 존재 하에 반응시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 글루포시네이트(glufosinate) (I) 또는 염을 수득하는 단계;
상기 식에서, PG가 아미노 보호기(amino protecting group)인 경우, 아미노 보호기를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있고;
상기 식에서,
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐(halogen)이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(alkyl), 페닐(phenyl) 또는 치환된 페닐이고, 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, 또는 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)는 *로 표시된다.
특정 실시양태에서, 하나의 화학식 III의 화합물, 예를 들어, 클로로(에톡시)(메틸)포스판(chloro(ethoxy)(methyl)phosphane)이 사용된다.
특정 실시양태에서, 디클로로(메틸)포스판(dichloro(methyl)phosphane) 및 디에틸 메틸포스포나이트(diethyl methylphosphonite)의 혼합물과 같은 하나의 화학식 IV의 화합물 및 하나의 화학식 V의 화합물의 혼합물이 사용되며, 상기 혼합물에 화학식 III의 화합물, 예를 들어 클로로(에톡시)(메틸)포스판을 임의의 비율로 추가로 첨가할 수 있다.
또한, 상기 거울상 이성지체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체 또는 (D):(L)-거울상 이성질체이다.
또한, 상기 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체이다.
또한, 상기 PG는 수소이다.
또한, 상기 Hal1은 염소 원자이다.
또한, 상기 Hal2는 염소 원자이다.
또한, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
또한, 상기 R1은 에틸이다.
또한, 상기 R2는 에틸이다.
또한, 상기 R3은 에틸이다.
또한, 상기 R4는 에틸이다.
특정 실시양태에서, 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 화합물의 혼합물이고, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이고; 또는 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 V의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 화합물의 혼합물이고, 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이고; 또는 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (V)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1이다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 반응은 상온에서 진행될 수 있으며, 상기 반응 온도는 20-200℃일 수 있고, 바람직하게는 반응 효율을 고려하여 90-140℃일 수 있다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계는 염기 존재 하에 수행된다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계의 염기는 유기 염기 또는 암모니아이다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 유기 염기는 유기 아민, 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 1-3개의 치환기를 갖는 피리딘(pyridine) 또는 피리딘 유도체, 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 1-3개의 치환기를 갖는 피페리딘(piperidine) 또는 피페리딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 피페리딘 또는 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 염기 대 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물의 총량의 몰비는 (1-10):1이다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 반응은 용매-프리 조건 또는 불활성 용매 하에서 수행된다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 벤젠(benzene) 용매, 아미드(amide) 용매, 탄화수소(hydrocarbon) 용매, 할로겐화 탄화수소(halogenated hydrocarbon) 용매, 술폰(sulfone) 또는 술폭시드(sulfoxide) 용매, 에테르(ether) 용매 또는 에스테르(ester) 용매 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에티르 용매 또는 에스테르 용매 중 하나 임의의 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸 아세테이트(butyl acetate)중 임의의 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 화학식 III의 화합물 또는 혼합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:(0.8-10)이고, 바람직하게는 1:(1-3)이며; 또는 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물 또는 혼합물의 몰비는 1:(0.8-10)이고, 바람직하게는 1:(1-3)이다.
또한, 상기 전술한 a) 또는 a1) 단계에서, 상기 무기산 또는 유기산을 첨가한다.
또한, 상기 무기산은 염산 또는 황산이다.
또한, 상기 전술한 b) 또는 b1) 단계에서, 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이다.
또한, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxide), 알칼리-토금속 수산화물(alkali-earth metal hydroxide), 알칼리 금속 카보네이트(alkali metal carbonate), 알칼리-토금속 카보네이트(alkali-earth metal carbonate), 알칼리 금속 바이카보네이트(alkali metal bicarbonate) 또는 알칼리-토금속 바이카보네이트(alkali-earth metal bicarbonate)이다.
또한 상기 염기는 NaOH, KOH 또는 Ba(OH)2이다.
또한, 상기 전술한 b) 또는 b1) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 150℃이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIIa의 화합물과 반응시킨 다음 산(예를 들어, 염산)에 첨가하여 L-글루포시네이트(L-glufosinate)를 얻는다:
<화학식 IIa>
<화학식 IIIa>
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 제공한다:
<화학식 III>
상기 식에서, Hal2 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 글루포시네이트 또는 이의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 이의 염의 제조에서 화학식 IIIa의 화합물의 용도를 제공한다.
<화학식 IIIa>
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공한다:
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
상기 식에서 Hal2, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (V)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1이며; 또는 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이며; 또는 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이다.
또한, 상기 화학식 IV의 화합물은 디에틸 메틸포스포나이트(diethyl methylphosphonite)이고, 상기 화학식 V의 화합물은 디클로로(메틸)포스판(dichloro(methyl)phosphane)이다.
본 발명은 글루포시네이트 또는 이의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 이의 염의 제조에 있어서 전술한 혼합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 방법은 글루포시네이트의 제조에 특히 적합하고, 기존 제조 공정의 단계를 실질적으로 감소시킨다. 특히, L-글루포시네이트의 제조에서, 상기 제품은 원료의 ee 값을 효과적으로 유지할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 원료(예를 들어, 거울상 이성질체 초과 백분율(% ee)가 90% 초과)가 사용되는 경우, 상기 제조된 L-글루포시네이트의 거울상이성질체 초과 백분율(% ee)은 예를 들어, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 초과이다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
상기 용어 “아미노 보호기(amino protecting group)"는 아미노기 내의 질소 원자에 부착되어 아미노기가 반응에 참여하는 것을 보호할 수 있고 후속 반응에서 쉽게 제거될 수 있는 기를 의미한다. 적합한 아미노 보호기는 하기 보호기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
화학식 -C(O)O-R의 카바메이트 기(carbamate group) (상기 식에서, R은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), tert-부틸(butyl), 벤질(benzyl), 페네틸(phenethyl), CH2=CH-CH2 등이다); 화학식 -C(O)-R'의 아미드 기(amide group) (상기 식에서, R'는 메틸, 에틸, 페닐(phenyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 등이다); 화학식 -SO2-R''의 N-설포닐 유도체 기(N-sulfonyl derivative group) (상기 식에서, R''는 톨릴(tolyl), 페닐(phenyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-yl-), 2,3,6-트리메틸- 4-메톡시벤젠(2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzene) 등이다).
상기 용어 "알킬(alkyl)"은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 2-프로필, n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(butyl) 및 펜틸(pentyl)과 같은 탄소수 1 내지 6의 알킬이 바람직하다. 상기 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 할로겐(halogen), 니트로(nitro), 설포닐(sulfonyl), 에테르 옥시(ether oxy), 에테르 티오(ether thio), 에스테르(ester), 티오에스테르(thioester) 또는 시아노(cyano)일 수 있다.
상기 C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 사슬을 포함하는 선형 또는 분지형이다. 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물(mixture of the enantiomers in all ratios)"은 "임의의 비율의 거울상 이성질체의 혼합물(mixture of the enantiomers in any ratio)"과 동일한 의미를 갖는다.
화합물 1의 제조
반응 플라스크에 L-호모세린 락톤 염산염(L-homoserine lactone hydrochloride )(ee 값 99%, 137.56g/mol, 0.073mol) 10g을 칭량하였고, 에탄올(46.07g/mol, 0.886mol, 0.816g/mL) 50mL를 첨가하였다(호모세린 락톤 염산염 대 에μ올의 몰비는 1:12.1임). 상기 시스템을 10℃로 냉각하고, 티오닐 클로라이드 21.7g(118.97g/mol, 0.182mol)을 천천히 적가하였다(L-호모세린 락톤 하이염산염 대 티오닐 클로라이드의 몰비는 1:2.5임). 상기 시스템 온도를 10℃로 유지하고 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 35℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하는 동안, 기포가 연속적으로 생성되었다. 상기 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. 상기 반응을 중지하고, 시스템을 실온으로 냉각하고, 잔류하는 염화티오닐(thionyl chloride)과 에탄올(ethanol)을 감압하에 증류 제거하였다. 상기 고체 잔류물을 30mL의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합 용매(n-헥산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 2:1)로 슬러리화하고, 여과 및 건조하여 13.69g의 클로로-호모세린 에틸 에스테르 염산염(202.08 g/mol, 0.0657mol)을 얻었고, 여기서, HPLC 순도는 97%이고, 반응물인 L-호모세린 락톤 염산염의 양을 기준으로 계산된 수율은 90%이다.
상기 클로로-호모세린 에틸 에스테르 염산염 고체를 포화 탄산나트륨 용액과 반응시켰다. 상기 시스템의 pH를 7~8로 조절하고 에틸 아세테이트로 3번 추출하였고, 상기 3번의 추출 과정에서 에틸 아세테이트의 양은 각각 30mL, 10mL, 10mL였다. 상기 유기상을 수집하고 농축하여 10.30g의 유성 표적 생성물인 클로로-호모세린 에틸 에스테르(165.62g/mol, 0.0591mol)를 얻었고, 여기서 HPLC 순도는 95%, ee 값은 99%, 중간 생성물 클로로-호모세린 에틸 에스테르 염산염을 기준으로 계산된 수율은 90%였다.
MS (ESI): m/z [M + H]+ C6H13ClNO2에 대한 계산치:166.06, 측정치:166.0.
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ:4.04(q, J=7.1Hz, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.48(dd, J=9.0, 4.7Hz, 1H), 2.05(dddd, J=14.7, 8.5, 6.4, 4.6Hz, 1H), 1.87-1.64(m, 3H), 1.13(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 1
질소 기체 하에서, 디에틸 메틸포스포나이트(diethyl methylphosphonite) (65.9g, 484.8mmol, 1.0 당량) 및 용매 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(66g)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 1,4-디옥산(63g) 용액 디클로로(메틸)포스판(dichloro(methyl)phosphane)(62.3g, 533.3mmol, 1.1당량)을 정압 깔때기(constant-pressure funnel)를 통해 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1,4-디옥산과 클로로(에톡시)(메틸)포스판(chloro(ethoxy)(methyl)phosphane) (무색 액체, 85.8g, 수율: 70%)을 감압하에 증류하였다.
1H NMR (D2O, 43MHz)δ:3.92-2.96(m, 2H), 1.31(d, J=12.8Hz, 3H), 0.84(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 2
질소 기체 하에서, 화합물 1(40.0g, 242.4mmol, 1.0eq), 클로로벤젠(81.9g, 727.2mmol, 3.0eq) 및 트리에틸아민(29.4g, 290.9mmol, 1.2eq)을 3구 플라스크에 각각 첨가하였고, 클로로(에톡시)(메틸)포스판(36.8g, 290.9mmol, 1.2당량)을 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 진행시켰다. MS 검출은 원료가 사라진 것으로 나타났다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 36% HCl(294.9mL, 3432.6mmol, 14.0당량)을 적가하고, 시작 물질의 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 95% 에탄올(200mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 상기 생성물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류 가열하였다. 상기 혼합물은 냉각 및 결정화, 여과, 건조하여 L-글루포시네이트(백색 결정, 38.4g, 수율: 88%, 98% ee)를 얻었다.
MS (ESI): m/z [M + H]+ C5H13NO4P에 대한 계산치:182.05, 측정치 182.1.
1H NMR (D2O, 400MHz)δ:4.08(t, J=6.2Hz, 1H), 2.11(dddd, J=14.6, 11.0, 8.7, 6.0Hz, 2H), 1.99-1.73(m, 2H), 1.44(d, J=14.2Hz, 3H).
13C NMR (D2O, 100MHz)δ:171.0, 52.8, 52.6, 25.5, 24.6, 22.6, 22.5, 13.9, 13.0.
31P NMR (D2O, 160MHz)δ:53.8.
실시예 3
질소 기체 하에서, 화합물 1(40.0g, 242.4mmol, 1.0eq), 클로로벤젠(81.9g, 727.2mmol, 3.0eq) 및 피리딘(23.0g, 290.9mmol, 1.2eq)을 각각 3구 플라스크에 첨가하였고, 클로로(에톡시)(메틸)포스판(36.8g, 290.9mmol, 1.2당량)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 진행시켰다. MS 검출은 원료가 사라진 것으로 나타났다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 36% HCl(294.9mL, 3432.6mmol, 14.0당량)을 적가하고, 시작 물질의 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 95% 에탄올(200mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 상기 생성물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각 및 결정화하고, 여과 및 건조하여 L-글루포시네이트(백색 결정, 35.3g, 수율: 81%, 96% ee)를 얻었다.
실시예 4
질소 기체 하에서, 화합물 1(40.0g, 242.4mmol, 1.0eq), 클로로벤젠(81.9g, 727.2mmol, 3.0eq) 및 피페리딘(24.8g, 290.9mmol, 1.2eq)을 각각 3구 플라스크에 첨가하였고, 클로로(에톡시)(메틸)포스판(36.8g, 290.9mmol, 1.2당량)을 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 진행시켰다. MS 검출은 원료가 사라진 것으로 나타났다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 36% HCl(294.9mL, 3432.6mmol, 14.0당량)을 적가하고, 시작 물질의 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 95% 에탄올(200mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 생성물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류 가열하였다. 상기 혼합물은 냉각 및 결정화, 여과 및 건조하여 L-글루포시네이트(백색 결정, 33.2g, 수율: 76%, 94% ee)를 얻었다.
실시예 5
질소 기체 하에서, 화합물 1(40.0g, 242.4mmol, 1.0eq)과 클로로벤젠(81.9g, 727.2mmol, 3.0eq)을 각각 3구 플라스크에 넣었다. 클로로(에톡시)(메틸)포스판(36.8g, 290.9mmol, 1.2당량)을 적가하고, 포화될 때까지 암모니아를 동시에 버블링하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 진행시켰다. MS 검출은 원료가 사라진 것으로 나타났다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 36% HCl(294.9mL, 3432.6mmol, 14.0당량)을 적가하고, 시작 물질의 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 95% 에탄올(200mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 생성물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류 가열하였다. 상기 혼합물은 냉각 및 결정화, 여과, 건조하여 L-글루포시네이트(백색 결정, 38g, 수율: 87%, 97% ee)를 얻었다.
실시예 6
질소 기체 하에서, 화합물 1(40.0g, 242.4mmol, 1.0eq), 1,4-디옥산(64g, 727.2mmol, 3.0eq) 및 트리에틸아민(29.4g, 290.9mmol, 1.2eq)을 각각 3구 플라스크에 첨가하였고, 클로로(에톡시)(메틸)포스판(36.8g, 290.9mmol, 1.2당량)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 진행시켰다. MS 검출은 원료가 사라진 것으로 나타났다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 36% HCl(294.9mL, 3432.6mmol, 14.0당량)을 적가하고, 시작 물질의 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 95% 에탄올(200mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 생성물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류 가열하였다. 상기 혼합물은 냉각 및 결정화, 여과, 건조하여 L-글루포시네이트(백색 결정, 36.2g, 수율: 83%, 97% ee)를 얻었다.
실시예 7
질소 기체 하에서, 상온(20℃)에서 둥근바닥 플라스크에 디클로로(메틸)포스판(520.5mmol, 0.6eq, 순도: 90%)을 첨가하였고, 디에틸 메틸포스포나이트(1735mmol, 2.0eq, 순도: 98%)를 정압 깔때기를 통해 적가하였고, 적가 후, 상기 반응물을 10분 동안 계속 교반하였다. 1,4-디옥산(500g) 중 화합물 1 (867.5mmol, 1.0eq, 순도: 96%, ee 값: 99%) 및 트리에틸아민(107.5g, 1041mmol, 1.2당량, 순도: 98%)의 용액을 적가하고, 적가 후 상기 반응물을 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 90℃로 가열하고, 20시간 동안 진행시켰다. 상기 반응 용액을 상온으로 냉각하고, 흡인여과하고, 상기 필터 케이크를 1,4-디옥산(150mL*3)으로 세척하고, 상기 여과액을 회전 증발시켜 1,4-디옥산을 제거하였다. 상기 반응물에 진한 염산(36%) 100mL를 첨가하고, 90℃로 가열하고, 10시간 동안 진행시켰다. 상기 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 200mL의 진한 염산(36%)을 보충하고, 상기 반응을 90℃에서 10시간 동안 계속하였다. MS 검출은 중간체가 사라진 것으로 나타났고, 이때 반응 용액의 분석은 반응 용액에서 L-글루포시네이트의 거울상 이성질체 과잉 백분율(% ee)이 92%임을 나타내었다. 상기 반응 용액을 상온으로 냉각하고, 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 95% 에탄올(300mL)을 첨가하고, 조 생성물이 완전히 용해될 때까지 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각 및 결정화하고, 여과 및 건조하여 L-글루포시네이트 화합물을 얻었다(수율: 69%, 97% ee).
본 명세서에 기재된 것 외에도, 전술한 설명에 따르면, 본 발명에 대한 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 각 참고 문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 기사, 책 및 기타 공개 내용 포함)은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
Claims (37)
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 글루포시네이트 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 모든 비율로 제조하는 방법:
<화학식 I>
a) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 혼합물과 모든 비율로 반응시키는 단계;
<화학식 II>
상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
b) 분리 여부에 관계없이 중간체를 물 및 산 또는 염기의 존재 하에 반응시켜 글루포시네이트(glufosinate) (I) 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물을 모든 비율로 수득하는 단계;
상기 식에서, PG가 아미노 보호기(amino protecting group)인 경우, 아미노 보호기를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있고;
상기 식에서,
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐(halogen)이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(alkyl), 페닐(phenyl) 또는 치환된 페닐이고, 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, 또는 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)는 *로 표시된다. - 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 거울상이성질체적으로 순수한 글루포시네이트 또는 그의 염의 제조 방법:
<화학식 I>
a1) 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (III)의 화합물, 또는 하나 이상의 화학식 (III)의 화합물 또는 혼합물과 반응시키는 단계;
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 혼합물은 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
b1) 분리 여부에 관계없이 중간체를 물 및 산 또는 염기의 존재 하에 반응시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 글루포시네이트(glufosinate) (I) 또는 염을 수득하는 단계;
상기 식에서, PG가 아미노 보호기(amino protecting group)인 경우, 아미노 보호기를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있고;
상기 식에서,
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐(halogen)이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬(alkyl), 페닐(phenyl) 또는 치환된 페닐이고, 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, 또는 상기 혼합물이 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
키랄 탄소 원자(chiral carbon atom)는 *로 표시된다. - 제2항에 있어서, 상기 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체 또는 (D):(L)-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PG가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hal1이 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hal2가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 화학식 III의 혼합물이고, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이거나; 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 V 및 하나 이상의 화학식 III의 혼합물이고, 상기 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이거나; 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 IV의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 200℃이고, 바람직하게는 90 내지 140℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계는 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서 염기는 유기 염기 또는 암모니아(ammonia)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 유기 염기는 유기 아민, 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 1-3개의 치환기를 갖는 피리딘(pyridine) 또는 피리딘 유도체, 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 1-3개의 치환기를 갖는 피페리딘(piperidine) 또는 피페리딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민(triethylamine), 피페리딘(piperidine) 또는 피리딘(pyridine)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 염기 대 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물의 총량의 몰비는 (1-10):1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응은 용매-프리 조건 또는 불활성 용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 벤젠(benzene) 용매, 아미드(amide) 용매, 탄화수소(hydrocarbon) 용매, 할로겐화 탄화수소(halogenated hydrocarbon) 용매, 술폰(sulfone) 또는 술폭시드(sulfoxide) 용매, 에테르(ether) 용매 또는 에스테르(ester) 용매 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에티르 용매 또는 에스테르 용매 중 하나 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸 아세테이트(butyl acetate)중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 화학식 III의 화합물 또는 혼합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:(0.8-10)이고, 바람직하게는 1:(1-3)이며; 또는 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물 또는 혼합물의 몰비는 1:(0.8-10)이고, 바람직하게는 1:(1-3)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계 또는 b1)에서, 상기 무기산 또는 유기산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 무기산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxide), 알칼리-토금속 수산화물(alkali-earth metal hydroxide), 알칼리 금속 카보네이트(alkali metal carbonate), 알칼리-토금속 카보네이트(alkali-earth metal carbonate), 알칼리 금속 바이카보네이트(alkali metal bicarbonate) 또는 알칼리-토금속 바이카보네이트(alkali-earth metal bicarbonate)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 염기는 NaOH, KOH 또는 Ba(OH)2인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계 또는 b1) 단게에서, 상기 반응 온도는 20 내지 150℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIIa의 화합물과 반응시킨 다음 산(예를 들어, 염산)에 첨가하여 L-글루포시네이트(L-glufosinate)를 수득하는 것을 특징으로 하는 L-글루포시네이트 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 IIa>
<화학식 IIIa>
- 화학식 III의 화합물:
<화학식 III>
상기 식에서, Hal2 및 R2는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 글루포시네이트 또는 그의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 그의 염의 제조에서의 제31항에 따른 화합물의 용도.
- 글루포시네이트 또는 이의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 이의 염의 제조에서 화학식 IIIa의 화합물의 용도.
<화학식 IIIa>
- 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 하나 이상의 화학식 III의 화합물, 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물:
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
상기 식에서 Hal2, R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제34항에 있어서, 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (V)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1이며; 또는 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이며; 또는 상기 혼합물은 하나 이상의 화학식 V의 화합물 및 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1인 것을 특징으로 하는 혼합물.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물은 디에틸 메틸포스포나이트(diethyl methylphosphonite)이고, 상기 화학식 V의 화합물은 디클로로(메틸)포스판(dichloro(methyl)phosphane)인 것을 특징으로 하는 혼합물.
- 글루포시네이트 또는 그의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 그의 염의 제조에서 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 혼합물의 용도.
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